制藥行業(yè)智能化還太遙遠，眼前的連續制造技術(shù)正在成為藥業(yè)未來(lái)技術(shù)競爭和產(chǎn)業(yè)的保護新焦點(diǎn)，全球各國學(xué)界、業(yè)界和監管機構正在對這一新技術(shù)話(huà)題展開(kāi)大規模的研究、試驗、實(shí)踐與思考。

　　美國FDA前局長(cháng)Margaret Hamburg在參觀(guān)Vertex工廠(chǎng)時(shí)候所說(shuō)：“制藥行業(yè)對于新技術(shù)的接納進(jìn)程十分緩慢，已經(jīng)比其他行業(yè)晚了幾十年，也許現在該向其他行業(yè)那樣向前一步，也許是時(shí)候擁抱新技術(shù)了?！?/span>
　　
　　“連續”早已不是新鮮事
　　
　　早在1900年工業(yè)革命前后就已經(jīng)出現了最早的連續制造雛形，被用在生鐵的高爐冶煉當中。將礦石、燃料和助熔劑連續填充進(jìn)高爐，連續接觸熔化的生鐵和爐渣，去除硅和硅氧化的化學(xué)反應同時(shí)在爐里連續發(fā)生。隨著(zhù)現代技術(shù)的發(fā)展，制造業(yè)已有多種形式實(shí)現了連續制造，目前常見(jiàn)的連續工藝包括：石油精煉、基礎化工、合成纖維、化肥加工、制漿造紙、冶金精煉、天然氣加工、中水處理、浮法玻璃等等。涉及加工工藝和產(chǎn)業(yè)投資結構，制藥行業(yè)與化工石油等有著(zhù)巨大差別，但近年來(lái)隨著(zhù)控制技術(shù)的推進(jìn)，“鄰居行業(yè)”食品工業(yè)也逐漸向連續制造的階段邁進(jìn)，制藥業(yè)有其在產(chǎn)品特征和監管環(huán)境上的獨特之處，但相比之下，在加工和控制技術(shù)上，制藥行業(yè)的進(jìn)展仍稍遜于其他制造業(yè)。
　　
　　制藥行業(yè)對于連續制造的探索從未停止過(guò)，上世紀90年代初，為了規避工藝方法帶來(lái)的各種問(wèn)題，德國就已有連續制粒和連續干燥的注冊專(zhuān)利，并且嘗試投入了生產(chǎn)。而當時(shí)在化工廠(chǎng)的連續合成技術(shù)，也使得不少原料藥工廠(chǎng)開(kāi)始了“半連續”加工進(jìn)程。2000年前后，在線(xiàn)清洗和在線(xiàn)除菌的技術(shù)讓藥品生產(chǎn)向在線(xiàn)繼續過(guò)渡。2010年前后，在線(xiàn)控制和監測方法在設備上的嵌入與整合技術(shù)發(fā)展快速，QbD概念也讓建模預測和實(shí)驗設計等方法更好地域制藥生產(chǎn)過(guò)程聯(lián)結起來(lái)。時(shí)至今日，從FDA到華爾街日報，從業(yè)界到學(xué)界，再提藥品的“連續制造”，并非偶然。
　　
　　從“Batch”到“Flow”
　　
　　以片劑生產(chǎn)為例，傳統生產(chǎn)方法的基本單元操作如圖1所示，突出的特點(diǎn)為：
　　
　　物料/產(chǎn)品在每一步單元操作后統一收集，轉至下一單元操作（事實(shí)上目前已有部分設備能夠實(shí)現某些單元操作的半連續制造，如部分制粒和壓片操作）
　　
　　最終的制劑是在所有操作完成后，在離線(xiàn)的實(shí)驗室中進(jìn)行檢驗的。
　　
　　實(shí)際生產(chǎn)用時(shí)（每批）=幾天到幾周不等

　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　傳統片劑生產(chǎn)單元操作舉例
　　
　　需要同樣操作的片劑連續制造，連續制造的概念如圖2所示。同樣混合、制粒、壓片和包衣的操作，通過(guò)設備和控制系統設計，使得每一單元操作之間物料/產(chǎn)品不間斷通過(guò)。片劑的例子中，實(shí)時(shí)監測和控制將制粒操作后測得的粒度分布、最終混合操作后測得的多組分含量均勻度、以及壓片操作后測得的片重和硬度構成實(shí)時(shí)聯(lián)動(dòng)的反饋控制系統，并結合物料的物理和化學(xué)性質(zhì)，生成模擬出用于放行的溶解度模型，并對包衣后的制劑進(jìn)行實(shí)時(shí)放行檢驗。突出的特點(diǎn)為：
　　
　　物料/產(chǎn)品在每個(gè)單元操作之間持續流動(dòng)
　　
　　生產(chǎn)過(guò)程中的實(shí)時(shí)監測
　　
　　整個(gè)工藝的微調基于在線(xiàn)檢測結果和評估
　　
　　實(shí)際生產(chǎn)用時(shí)=幾分鐘到幾小時(shí)

　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　以片劑為例的連續制造概念
　　
　　目前研究和實(shí)踐進(jìn)展
　　
　　雖然歐美國家對于連續制造的熱情燃燒已久，但真正有實(shí)際進(jìn)展的企業(yè)還是屈指可數。
　　
　　Vertex：Vertex是第一個(gè)申報連續制造制劑產(chǎn)品的公司，在波士頓地區耗資3千萬(wàn)美元，建起一座4000平方英尺（合372平方米）的連續制造工廠(chǎng)，用以支持這份以連續制造的方法生產(chǎn)的治療囊性纖維化藥品申請。
　　
　　Novartis- MIT：Novartis與頂尖工程師云集的MIT簽訂一項為期10年，價(jià)值6500萬(wàn)美元的投資，通過(guò)借助MIT實(shí)驗室的博士生、博士后、研究員、教授等的科研力量，結合Novartis的科學(xué)家在生產(chǎn)領(lǐng)域的經(jīng)驗，共同開(kāi)展連續制造在工程、工藝和控制方面的開(kāi)發(fā)和研究。目前，MIT的試點(diǎn)實(shí)驗室已完成使命，Novartis在瑞士建起“網(wǎng)球場(chǎng)大小”的連續制造車(chē)間，用于開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)從起始物料到制劑的完全連續制造片劑（end-to-end）

　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Novartis-MIT連續制造中心實(shí)驗設備（左），諾華新建連續制造車(chē)間（右）
　　
　　ICT CMAC：英國連續制造控制技術(shù)中心（ICT CMAC, Intelligent Decision Supportand Control Technologies for Continuous Manufacturing and Crystallisation of Pharmaceuticals and Fine Chemicals）成立于2011年，包括劍橋在內的7所研究機構的13名學(xué)者發(fā)起，通過(guò)企業(yè)資助的化學(xué)、工程、控制博士后、博士、碩士項目的培訓和實(shí)驗，開(kāi)展制藥和精細化工領(lǐng)域的連續制造和連續結晶研究，2014年籌備起研究用車(chē)間，并于多個(gè)跨國藥企合作。
　　
　　GSK：新加坡耗資2900萬(wàn)美元的連續制造工廠(chǎng)，計劃在2016年上線(xiàn)，目前更多關(guān)注原料藥連續或半連續制造，目標亞洲市場(chǎng)。

　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　GSK的API連續制造試點(diǎn)車(chē)間
　　
　　J&J：位于波多黎各的Johnson&Johnson工廠(chǎng)也在如火如荼的開(kāi)展研發(fā)和準備生產(chǎn)工作，以準備向FDA申報連續制造的HIV藥品Prezista。
　　
　　Genzyme、Amgen等公司也紛紛準備建廠(chǎng)和研發(fā)工作。
　　
　　國內進(jìn)展：海正藥業(yè)對速釋片劑的連續制造研究，以及東富龍對噴霧凍干機在無(wú)菌核心區域連續制造的潛力的研究，是我國對于連續制造領(lǐng)域開(kāi)發(fā)的先行者。
　　
　　潛在的革新空間
　　
　　1.縮短供應鏈：
　　
　　這可能是目前美國監管部門(mén)（也包括美國政府其他部門(mén)）最為關(guān)注的話(huà)題。供應鏈縮短不單意味著(zhù)大大降低了原輔料供應、運輸過(guò)程中帶來(lái)的安全風(fēng)險、短缺風(fēng)險和監管負擔，減少了長(cháng)供應鏈帶來(lái)的不確定性和額外成本，更意味著(zhù)制藥行業(yè)的回歸，和由此帶來(lái)的資本回歸。
　　
　　2.迅捷靈活：
　　
　　生產(chǎn)迅速。大大減少生產(chǎn)用時(shí)，縮短生產(chǎn)周期。據Novartis連續制造團隊的估計，按以往的訂單量，（理論上）2-3周可以生產(chǎn)一年訂單所需產(chǎn)品。當然，這種優(yōu)勢是為原研藥量身定做，對于訂單量大并且不穩定的仿制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，提前快速生產(chǎn)帶來(lái)的庫存和消耗價(jià)值也是必須考慮的因素。
　　
　　無(wú)需工藝放大。產(chǎn)品量增大的同時(shí)，不需要考慮放大帶來(lái)的各種問(wèn)題，尤其是當突破性療法和臨床急需產(chǎn)品出現市場(chǎng)需求時(shí)，能夠迅速滿(mǎn)足臨床需求，更容易應對藥品短缺和疫情爆發(fā)，在快速響應的同時(shí)為企業(yè)縮短產(chǎn)品的上市耗時(shí)。
　　
　　劑型設計靈活。能夠為更廣泛的劑型創(chuàng )新提供可能，尤其是對于組合產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，由于控制的范圍更加精確，相應確認和驗證的減少能夠使得組合制劑的使用更加方便。
　　
　　3.質(zhì)量和成本
　　
　　更有可能在浪費最少的情況下保證均一的高質(zhì)量
　　
　　提供更有意義的統計數據和更為及時(shí)穩定的工藝控制
　　
　　實(shí)時(shí)的可控系統及有效數據可減少過(guò)分監管，將監管資源集中于更高風(fēng)險的領(lǐng)域
　　
　　減少庫存，縮短供貨周期，提高服務(wù)水平，緩解環(huán)境污染壓力
　　
　　不容忽視的爭議與挑戰
　　
　　對仿制藥行業(yè)：不論在工程的設計、實(shí)施或者產(chǎn)品研發(fā)和過(guò)程控制上，前期的投資巨大，以低成本大量獲利的仿制藥行業(yè)目前并未在連續制造中發(fā)現合理的盈利模式和可持續的發(fā)展動(dòng)力。新藥申報使用的縮窄后工藝，使得仿制難度不斷增大，仿制藥行業(yè)可盈利的品種減少。
　　
　　技術(shù)和監管的對接：對于“批”（lot/batch）的定義，對貨架期的定義，物料追溯系統的完善程度，對于“flowprocessing”中最重要的參數之一流速的控制，對于滯留時(shí)間（residencetime）的判斷，對于中斷/故障發(fā)生后選擇性棄置產(chǎn)品量的選擇，抽樣和放行的方法
　　
　　社會(huì )和行業(yè)發(fā)展：技術(shù)革新可能帶來(lái)的產(chǎn)業(yè)結構調整，重心可能逐步向設備行業(yè)傾斜，可能的規模性工廠(chǎng)關(guān)閉和裁員，相關(guān)人才的缺失，對藥品價(jià)格的潛在影響等。國內的情況，似乎比美國更為復雜，國際化技術(shù)和國內市場(chǎng)占有的矛盾仍待消解轉化。
　　
　　準備好開(kāi)始“擁抱”了嗎？
　　
　　2016年3月9-10日，在近年來(lái)連續制造國際專(zhuān)題研討會(huì )中最高水準之一，北京大學(xué)連續制造研討會(huì )上，將能夠與來(lái)自Pfizer、Merck、GSK、Novartis、Lily、BMS、Vertex的連續制造直接負責人交流工業(yè)界對這項新技術(shù)的最新探索，分享來(lái)自美國FDA、歐盟藥監部門(mén)和CFDA監管部門(mén)的審評專(zhuān)家對于連續制造的關(guān)注和思考，了解國內先進(jìn)藥企和藥機制造企業(yè)在先進(jìn)制造技術(shù)上的研究進(jìn)展，并且與行業(yè)同仁共同討論對于連續制造的見(jiàn)解、問(wèn)題、甚至是質(zhì)疑。
　　

　　在研討會(huì )上，除了會(huì )議第一天的行業(yè)前沿報告，最重要的能夠通過(guò)一整天大量生動(dòng)的實(shí)際案例和互動(dòng)參與深入地了解學(xué)習連續制造目前的研究和實(shí)踐進(jìn)展，勇敢探索制造業(yè)的發(fā)展方向，準備擁抱連續制造的最新技術(shù)。

　　作者：識林-柯(來(lái)源：精進(jìn)咨詢(xún))