隨著(zhù)制藥廠(chǎng)GMP改造的深入開(kāi)展,一些落后的、不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量要求的壓片生產(chǎn)設備都將面臨淘汰，而取而...

隨著(zhù)制藥廠(chǎng)GMP改造的深入開(kāi)展,一些落后的、不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量要求的壓片生產(chǎn)設備都將面臨淘汰，而取而代之的是符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量要求的、具有較先進(jìn)控制系統的、操作安全可靠的壓片生產(chǎn)設備。

目前國內各制藥企業(yè)所使用的國產(chǎn)壓片機種類(lèi)大致有四種，即單沖壓片機、花籃式壓片機、旋轉式壓片機和高速旋轉式壓片機。其中旋轉式壓片機和高速旋轉式壓片機以其具有產(chǎn)量高，質(zhì)量穩定，適合規模生產(chǎn)等特點(diǎn)，已經(jīng)作為片劑生產(chǎn)的主要設備，壓片生產(chǎn)設備GMP要求及驗證也就圍繞著(zhù)這二種設備展開(kāi)。

第一節 壓片生產(chǎn)設備GMP要求

 

一、壓片生產(chǎn)設備的設計要求

1、 設備的選型

1. 接近并超過(guò)國際先進(jìn)水平，或與國內同類(lèi)型產(chǎn)品相比具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢。
2. 具有吸塵凈化功能和清洗功能。
3. 操作上方便、可靠,有必要的調節裝置。如機械調節裝置，充填調節裝置，壓力調節裝置，速度調節裝置，片厚調節裝置等。
4. 具有可靠的安全保護功能。如壓力過(guò)載保護功能，電流過(guò)載保護功能。有些自動(dòng)化控制程度較高的設備還具有斷沖保護功能、廢片剔除功能、故障報警功能、自動(dòng)稱(chēng)量檢測功能等。
5. 壓片室的設計應滿(mǎn)足密閉（與外界隔離）、無(wú)污染、無(wú)死角，易觀(guān)察、易清洗、裝拆模具方便等要求。
6. 具有防止對人體傷害的保護裝置。如接地裝置，過(guò)電流斷路保護裝置，自動(dòng)開(kāi)啟斷流保護裝置等。
7. 外觀(guān)設計美觀(guān)、簡(jiǎn)潔，易于操作、觀(guān)察和維修。

 

2、性能參數的確定

1. 符合國家或行業(yè)標準。制訂嚴于國家或行業(yè)標準的企業(yè)產(chǎn)品標準，并積極推行采用國際標準，如藥片沖模的EU標準和IPT標準。
2. 良好的密封隔離措施。如機械構件與壓片室之間的密封隔離，沖桿體（上下運動(dòng)導向作用）與沖頂（與物料接觸的部位）之間的密封隔離，轉臺上、下體（作沖桿體導向）與中間工作臺面（物料流動(dòng)、片劑成型的區域）之間的密封隔離，壓片室與外界之間的密封隔離等。
3. 良好的機械性能。傳動(dòng)平穩、精度適宜、低噪聲、無(wú)明顯振動(dòng)和異常熱變形。
4. 選擇適宜的原材料、標準件和配套件。根據機構部件的不同作用和用途，經(jīng)濟地、合理地選擇原材料、標準件和配套件。對與物料接觸的原材料、標準件和配套件的選擇則應符合不對藥物性質(zhì)、純度和質(zhì)量產(chǎn)生影響的要求，如選擇奧氏體不銹鋼材料；選擇無(wú)毒的非金屬材料；對某些碳鋼或鑄鐵零件表面進(jìn)行涂覆處理，（涂覆材料須符合GMP要求且不易被剝落）。

 

3、技術(shù)文件管理

1. 有一整套比較完整的、符合國家標準的、結合本企業(yè)實(shí)際情況的、滿(mǎn)足設備制造、安裝、運行的技術(shù)文件和質(zhì)量記錄。
2. 在設備的選型階段：有信息收集，市場(chǎng)調研，技術(shù)調查，可行性分析，開(kāi)發(fā)決策等文件和記錄。
3. 在設備的設計階段：有產(chǎn)品設計方案，技術(shù)經(jīng)濟成本分析，設計計算，設計驗證，結構和零部件設計，工藝設計等文件和記錄。
4. 建立文件控制檔案，規范管理，保證設計體系的運行質(zhì)量和可追溯性。

 

二、壓片生產(chǎn)設備的制造要求

1、采購

1. 建立采購質(zhì)量控制檔案，挑選合格的、有信譽(yù)的供應商，確保采購質(zhì)量。
2. 依據采購文件的要求，采購符合質(zhì)量要求的，并有質(zhì)量保證書(shū)或合格證的原材料及各類(lèi)物資。
3. 對主要關(guān)鍵零件和有GMP要求的原材料進(jìn)行必要的材料化學(xué)分析。
4. 對重要的標準件及配套件，實(shí)施進(jìn)廠(chǎng)檢驗和質(zhì)量跟蹤。

 

2、制造

1. 依據設計圖樣、工藝文件及相關(guān)標準進(jìn)行零部件制造、裝配和調試。
2. 對主要關(guān)鍵零件的制造設立加工質(zhì)量控制點(diǎn)，規范施工。
3. 加強對有GMP要求的零部件制造的質(zhì)量檢查，防止混料，防止敲毛碰傷。
4. 對一些有GMP要求零部件的表面涂覆工藝進(jìn)行必要的質(zhì)量控制，防止涂層剝落、銹蝕。

 

3、檢驗

1. 依據設計圖樣、工藝文件及相關(guān)標準進(jìn)行零部件制造、裝配和調試的檢驗。
2. 建立進(jìn)貨檢驗、工序檢驗、最終檢驗制度。
3. 制訂產(chǎn)品性能及主要關(guān)鍵零件檢驗規程。
4. 建立產(chǎn)品質(zhì)量控制檔案，記錄、檢查、跟蹤、反饋產(chǎn)品質(zhì)量。

 

三、壓片生產(chǎn)設備的安裝要求

 

1. 制造商制訂設備的使用說(shuō)明書(shū)，內容包括：機器的組成及用途；技術(shù)參數；運輸、安裝、儲存；操作與調整；維修保養；易損零件目錄，并有義務(wù)幫助、指導用戶(hù)安裝使用好設備。
2. 用戶(hù)根據使用說(shuō)明書(shū)中的設備安裝方法和要求進(jìn)行安裝。
3. 設備安裝環(huán)境滿(mǎn)足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（1998年修訂）》的有關(guān)規定。
4. 配置必要的輔助設施，如電源、壓縮空氣源、加料裝置、除塵裝置等。
5. 設備經(jīng)空運轉或試運轉，以確認設備各機構功能的穩定性和可調節能力，儀器儀表工作可靠性、安全性。
6. 制造商與用戶(hù)確認藥品生產(chǎn)工藝，使設備滿(mǎn)足藥品生產(chǎn)工藝的條件,并且達到最佳狀態(tài)。

 

四、壓片生產(chǎn)設備的性能要求

 

1. 選擇一種或幾種實(shí)物試車(chē)參數，如壓制片劑的形狀、大小、厚度，確定與之相適應的轉速進(jìn)行實(shí)物生產(chǎn)，壓制的片劑質(zhì)量符合成品要求和國家標準。
2. 設備在模擬生產(chǎn)運行或實(shí)物生產(chǎn)運行中符合設計參數，壓片工作室內無(wú)異常漏粉、漏液或金屬屑、粒剝落現象。
3. 操作維護簡(jiǎn)單、安全、合理，模具、加料器等零部件拆裝 方便。
4. 設備易清洗，無(wú)死角，無(wú)泄漏。

 

第二節 壓片生產(chǎn)裝備GMP驗證

一、設計驗證

設計驗證范圍包括：設備選型，性能參數設定，技術(shù)文件管理。設計驗證的要求、驗證方法及評價(jià)（見(jiàn)下表）。

序號	驗證內容	驗證要求	驗證方法	評價(jià)
1	設計選型	接近或超過(guò)國際先進(jìn)水平，或與國內同類(lèi)型產(chǎn)品相比具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢。	檢查設計方案和技術(shù)調查報告	國際先進(jìn)：優(yōu)良國內領(lǐng)先：合格不相符：不合格
2	性能指標	符合行業(yè)標準YY0220、YY0221或企業(yè)標準。（醫藥行業(yè)標準：YY0220—1995搖擺式顆粒機、YY0221—1995旋轉式壓片機）	按標準內容檢查	符合企標：優(yōu)良符合行標：合格不相符：不合格
3	電氣安全指標	符合標準GB/T5226.1<<工業(yè)機械電氣設備 第一部分 通用技術(shù)條件>>。	按標準內容檢查	符合國標：合格不相符：不合格
4	各調節裝置性能	應作用明顯、可靠、操作方便、無(wú)失效、失控現象。	按標準內容檢查	可靠方便：合格失效失控：不合格
5	各安全保護功能	應動(dòng)作靈敏、可靠、安全、無(wú)失控現象。	按標準內容檢查	靈敏可靠全面：優(yōu)良靈敏可靠：合格失效失控：不合格
6	壓片工作室狀況	密閉、無(wú)污染、無(wú)死角、易拆卸、易清洗。	按GMP內容檢查	密閉易拆卸清洗：優(yōu)良   較密閉易清洗：合格不密閉 有死角：不合格
7	材料選擇	與物料直接接觸的零件、標準件和配套件應采用不對物料性質(zhì)、純度和質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的材料制造或作表面化學(xué)處理。	按手冊、標準檢查	符合：合格   不相符：不合格
8	技術(shù)文件管理	能滿(mǎn)足技術(shù)性能要求及符合國家標準的，能指導采購、制造、檢驗及包裝的。	技術(shù)、工藝性和標準化審查	完全符合：優(yōu)良基本符合：合格   不相符：不合格

 

 

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法
1	性能指標
1.1	最大工作壓片力	60KN	壓力表顯示
1.2	最大壓片直徑	13mm	實(shí)物壓制
1.3	最大片劑厚度	6mm	實(shí)物壓制
1.4	最大壓片產(chǎn)量	150000tab/h	根據轉速計算
1.5	最高轉速不低于額定	36－1.8＝34.2r/min	測速儀測定
1.6	軸承在傳動(dòng)中的溫升	≯35℃	溫度計測定
1.7	空載噪音	≯82dB(A)	聲級計測定
1.8	液壓系統	在75kN壓片力時(shí)不滲漏	目測
2	片劑成品指標
2.1	片劑外觀(guān)	外觀(guān)光潔，無(wú)缺陷	目測
2.2	片劑厚度	規定要求	卡尺測定
2.3	片重差異	±7.5％（平均重量＜0.3g）	按標準用天平秤測定
2.4	片劑硬度	＞7kg	硬度計測量
3	電氣安全指標
3.1	電氣系統絕緣電阻	≯1MΩ	500V搖表
3.2	電氣系統耐壓試驗	1s1000V無(wú)擊穿，閃絡(luò )現象	耐壓實(shí)驗儀
3.3	電氣系統接地電阻	≯0.1Ω	接地電阻測試儀
4	調節裝置性能
4.1	物料流量調節裝置	調節作用明顯，無(wú)失效，失控現象	目測
4.2	壓力調節裝置	調節作用明顯，無(wú)失效，失控現象	目測
4.3	充填調節裝置	調節作用明顯，無(wú)失效，失控現象	目測
4.4	片厚調節裝置	調節作用明顯，無(wú)失效，失控現象	目測
4.5	速度調節裝置	調節作用明顯，無(wú)失效，失控現象	目測
5	安全保護裝置性能
5.1	壓力過(guò)載保護裝置	當壓片力超過(guò)60KN時(shí)，自動(dòng)停機	目測
5.2	電流過(guò)載保護裝置	當電流超過(guò)額定值時(shí)，電源自動(dòng)切斷，停機	目測
5.3	故障報警裝置	裝拆下沖模報警	目測
6	壓片工作室狀況	密閉，無(wú)污染，無(wú)死角，易拆卸，易清洗	按GMP要求檢查
7	技術(shù)文件
7.1	技術(shù)圖樣	滿(mǎn)足性能要求及符合國家標準	按核及標準化審查
7.2	工藝文件	能指導制造、裝配、調試	工藝性審查
7.3	采購文件	能滿(mǎn)足技術(shù)要求及符合國家標準	按核及標準化審查

 

二、制造驗證

制造驗證范圍包括：材料采購， 零部件制造、裝配、調試及檢驗。制造驗證的要求、驗證方法及評價(jià)（見(jiàn)表2）。

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法	評價(jià)
1	材料采購	與藥物直接接觸的原材料應采購   不對物料性質(zhì)、純度和質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的材料制造	檢查采購質(zhì)量控制檔案和有關(guān)材料質(zhì)保書(shū)或化學(xué)分析報告，檢查相關(guān)檢驗報告	有質(zhì)控文件和質(zhì)保書(shū)/化分/檢驗報告：優(yōu)良 有質(zhì)保書(shū)/化分/檢驗報告：合格 資料無(wú)或殘缺不全：不合格
2	主要零部件質(zhì)量	主要尺寸公差和形位公差符合技術(shù)要求，表面經(jīng)化學(xué)處理的零件應無(wú)銹蝕、剝落現象	檢查主要零部件質(zhì)量和檢驗報告	全部符合：優(yōu)良 基本符合：合格 不符合：不合格
3	主要標準件、配套件質(zhì)量	符合技術(shù)要求、合格的、通用化程度高的元器件	檢查合格證和檢驗報告	有合格證/檢驗報告：合格 無(wú)或殘缺不全：不合格
4	裝配質(zhì)量	符合技術(shù)要求，符合相關(guān)標準，無(wú)敲毛碰傷現象	檢查裝配質(zhì)量和機器外觀(guān)	符合要求/標準，無(wú)敲毛碰傷：優(yōu)良 符合要求/標準，碰傷現象可補救：合格 不符合要求/標準：碰傷現象不可補救：不合格
5	調試質(zhì)量	符合技術(shù)要求，符合相關(guān)標準，達到機器性能指標	檢查設備運轉情況	指標高于要求/標準：優(yōu)良 指標達到要求/標準：合格 指標低于要求/標準：不合格
6	產(chǎn)品包裝	符合國家標準規定的包裝方法；包裝箱上標志、內容清晰，完整，無(wú)破損現象；包裝箱內物件齊全，并備有必要的技術(shù)文件；產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)，合格證，裝箱單。	按標準檢查	符合國標，標志清晰無(wú)破損，物件/文件齊全：合格 不符合國標，標志模糊箱體破損，物件/文件不齊：不合格

 

 

序號	驗證內容	驗證要求	驗證方法
1	材料質(zhì)量	與物料直接接觸的零件采用奧氏體不銹鋼、聚四氟乙烯材料或采用鍍鉻、鍍鎳磷等措施	采購質(zhì)量控制文件，材料質(zhì)保書(shū)、化分報告或檢驗報告
2	主要零件質(zhì)量
2.1	轉臺	主要尺寸公差、形位公差和粗糙符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
2.2	上沖上、下行軌	曲面粗糙度和表面硬度符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
2.3	下沖上、下行軌	曲面粗糙度和表面硬度符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
2.4	主軸	主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
2.5	壓輪	主要尺寸公差、形位公差、粗糙度符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
2.6	壓輪軸	主要尺寸公差、形位公差和粗糙度及輪緣表面硬度符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
3	主要標準件、配套件	應符合技術(shù)要求的，合格的，通用化程度高的元器件	合格證和檢驗報告
4	裝配質(zhì)量
4.1	整機裝配情況	符合設計圖樣及技術(shù)要求，符合相關(guān)標準，無(wú)敲毛碰傷等現象	按圖樣及技術(shù)要求檢查裝配質(zhì)量和機器外觀(guān)
4.2	轉臺工作端面跳動(dòng)量	≤0.050	百分表測定
5	調試質(zhì)量	符合技術(shù)要求，符合相關(guān)標準，達到機器性能指標（同設計驗證）	檢查設備運轉情況
6	產(chǎn)品包裝
6.1	包裝箱	符合國家標準規定的包裝方法：包裝箱上標志內容清晰，完整，無(wú)破損現象	按圖樣及標準檢查
6.2	箱內物品	物品齊全	按裝箱單檢查

 

三、安裝驗證

安裝驗證的目的是檢查機器在安裝環(huán)境下的適應性，以及輔助配套設施的完備程度：檢查機器在空運轉情況下，各機構運轉的穩定性和儀器儀表工作可靠性，為機器的性能驗證提供保障。

安裝驗證范圍包括：計量及某些性能參數的確認，對藥品生產(chǎn)工藝的確認。安裝驗證要求、驗證方法及評價(jià)（見(jiàn)表3）。

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法	評價(jià)
1	機器安裝情況	安裝部位、安裝形式應符合技術(shù)要求和保養、維修要求。	按使用說(shuō)明書(shū)內容檢查	符合要求：合格　不符合要求：不合格
2	環(huán)境狀況	機器安裝環(huán)境應符合藥品生產(chǎn)要求，如溫度、相對濕度及空氣潔凈度。	按“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范”要求檢查	環(huán)境符合生產(chǎn)要求：合格　環(huán)境不符合生產(chǎn)要求：不合格
3	輔助設施配套情況	輔助設施應齊全、完備，如電、氣、液、加料及除塵裝置等。	按使用說(shuō)明書(shū)要求檢查	輔助設施齊備：合格　輔助設施不全或不符合要求：不合格
4	機構調整情況和儀器表工作情況	壓力調節、速度調節、充填調節、片厚調節等裝置應滿(mǎn)足調整要求，儀器儀表工作可靠、安全。	按技術(shù)要求及使用說(shuō)明書(shū)內容檢查	可靠方便安全：合格　失效失控：不合格
5	機器空運轉試驗	空運轉1—2小時(shí)，檢查機器各部分傳動(dòng)情況。應運轉平穩，無(wú)異常噪聲；各調節裝置工作正常；各儀器、儀表工作可靠。	按技術(shù)指標及標準檢查	運轉平穩，工作正?？煽浚汉细瘛∮挟惓Ｇ闆r：不合格

 

 

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法
1	機器安裝情況	機器防震墊安裝就位，并校準機器水平，機器四周及高空留出大于2米的空間	按使用說(shuō)明書(shū)內容檢查
2	環(huán)境狀況
2.1	環(huán)境溫度	18℃－26℃，相對濕度：45％－65％	溫、濕度計
2.2	空氣潔凈度	潔凈級別：30萬(wàn)級	塵埃測定儀測定
3	輔助設施配套情況	配置電源，吸粉箱，篩片機，上料機等	按使用說(shuō)明書(shū)要求檢查
4	機構調整情況
4.1	物料流量調節裝置	調節作用明顯，無(wú)失效、失控現象	目測
4.2	壓力調節裝置	調節作用明顯，無(wú)失效、失控現象	目測
4.3	充填調節裝置	調節作用明顯，無(wú)失效、失控現象	目測
4.4	片厚調節裝置	調節作用明顯，無(wú)失效、失控現象	目測
4.5	速度調節裝置	調節作用明顯，無(wú)失效、失控現象	目測
5	機器空運轉試驗	空運轉1－2小時(shí)
5.1	空運轉狀況	運轉平穩，無(wú)異常噪聲	按技術(shù)指標及標準檢查
5.2	儀器儀表工作狀況	工作可靠	目測

 

四、性能驗證

性能驗證的目的是用戶(hù)確認，是機器在用戶(hù)處正式模擬實(shí)際生產(chǎn)情況來(lái)檢驗機器的使用性能。

性能驗證一般用空白顆粒模擬確認機器的使用性能，也可根據實(shí)際情況采用相近似的生產(chǎn)批號用顆粒來(lái)確認。驗證的批次及成品的規格，可根據機 器特點(diǎn)或實(shí)際生產(chǎn)情況來(lái)確定。性能驗證試驗的時(shí)間一般為1小時(shí)，取樣以每15分鐘一次，每次每出口取料5片。也可由設備制造單位與用戶(hù)協(xié)商驗證內容與取樣要求。

性能驗證范圍包括：片劑質(zhì)量的認定及設備運行質(zhì)量的確認。性能驗證要求、方法及評價(jià)（見(jiàn)表4）

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法	評價(jià)
1	片劑外觀(guān)	外觀(guān)光潔，無(wú)缺陷	目測	外觀(guān)光潔無(wú)缺陷：合格   有疵點(diǎn)或缺損：不合格
2	片劑厚度	按技術(shù)要求或商定的尺寸	測量法	尺寸在規定范圍：合格   尺寸超出規定范圍：不合格
3	片重差異	±7.5％（平均重量＜0.3g)  ±5.0%(平均重量≥0.3g)	稱(chēng)量法	片重在規定范圍：合格   片重超出規定范圍：不合格
4	片劑硬度	＞7kg	硬度計	片劑硬度＞7kg:合格   片劑硬度＜7kg:不合格
5	運行質(zhì)量	應有較高的除塵效果；應無(wú)不可調整的異常漏粉現象；應無(wú)異常振動(dòng)現象；操作方便。	目測檢查	符合要求：合格   不符合要求：不合格
6	維護保養情況	清洗方便，無(wú)死角，無(wú)泄漏；加料器，料斗，模具等應裝、拆方便	目測檢查	清洗裝、拆方便：合格   清洗裝、拆困難：不合格

 

 

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法
1	片劑質(zhì)量
1.1	片劑外觀(guān)	外觀(guān)光潔，無(wú)缺陷
1.2	片劑厚度	按實(shí)際壓制厚度確定
1.3	片重差異	±7.5％（平均重量＜0.3g)  ±5.0%(平均重量≥0.3g)	天平稱(chēng)測定
1.4	片劑硬度	＞7kg	硬度計測定
2	運行質(zhì)量
2.1	吸粉質(zhì)量	有較高的吸粉效果	目測
2.2	充填質(zhì)量	無(wú)不可調整的異常漏粉現象	目測
2.3	運轉質(zhì)量	運轉平穩，無(wú)異常振動(dòng)現象	目測
2.4	操作質(zhì)量	操作方便	目測
3	維護保養情況
3.1	清洗情況	清洗方便，無(wú)死角，無(wú)泄漏	目測
3.2	裝拆情況	加料器，料斗，模具等裝拆方便	目測
3.3	保養情況	潤滑點(diǎn)清晰，操作，觀(guān)察方便	目測

 

五、驗證片劑質(zhì)量的試車(chē)條件

 

1. 試驗顆粒：（20～100）目，細粉含量不超過(guò)30％的糊精干顆粒。
2. 試車(chē)時(shí)間：連續負荷運行1小時(shí)，每隔15分鐘取樣一次，共取四次。
3. 片劑與轉速確定：當壓制片厚4毫米的12毫米斜邊形片時(shí)，轉臺轉速22轉/分：當壓制片厚3毫米的Φ5毫米斜邊形片時(shí)，轉臺轉速36轉/分。

 

六、片劑成品質(zhì)量評定規則

1) 片劑重量差異評定計算公式

（Gmin-G20)÷G20×100%-----------(1)

（Gmax-G20)÷G20×100%----------- (2)

其中：

(1)式---------片劑最小重量差異限度公式;

(2)式---------片劑最大重量差異限度公式;

Gmin-----------被檢片劑最小重量;

Gmax-----------被檢片劑最大重量;

G20------------被檢片劑20片平均重量

2) 片劑硬度評定方式

從20片片劑中任意抽取四片，測定片劑硬度，允許經(jīng)過(guò)調整后再次測定。

3) 片劑外觀(guān)質(zhì)量評定

外觀(guān)光潔，無(wú)缺陷、松片、裂片、麻點(diǎn)等現象，允許經(jīng)過(guò)調整后再次測定。

轉自：中國制藥裝備行業(yè)協(xié)會(huì )